SAVI: scoperta la mutazione genetica responsabile della malattia

Scritto il 27/08/2025

da Chiara Sideri

Uno studio coordinato dall’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù segna una svolta nella comprensione della malattia rara SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy), identificando per la prima volta una mutazione genetica de novo responsabile della patologia. La scoperta apre nuove strade per la diagnosi precoce e lo sviluppo di terapie mirate, migliorando le prospettive per i piccoli pazienti colpiti da questa grave condizione infiammatoria sistemica.

Meccanismi genetici e implicazioni cliniche

malattia savi — Mutazioni nel gene STING1 spiegano la patogenesi della rara sindrome infantile SAVI.

Nei primi mesi di vita alcuni lattanti possono presentare lesioni cutanee persistenti, ulcerazioni sacrali e segni di compromissione respiratoria progressiva.

Un quadro clinico che spesso orienta inizialmente verso diagnosi di vasculiti o infezioni ricorrenti, ma che in realtà può celare la SAVI (STING-Associated Vasculopathy with Onset in Infancy).

Si tratta di una rara interferonopatia monogenica causata da mutazioni gain-of-function del gene STING1, responsabile di un’attivazione cronica della via dell’interferone di tipo I con conseguente vasculopatia necrotizzante e interstitial lung disease ad evoluzione fibrotica.

La recente identificazione delle mutazioni “gain-of-function” del gene STING1 come causa scatenante rappresenta un passo fondamentale: finalmente si comprende il perché di quella cascata infiammatoria che distrugge vasi sanguigni e polmoni. Una scoperta che non riguarda solo i ricercatori, ma che cambia la prospettiva anche per chi ogni giorno assiste questi piccoli pazienti, dagli infermieri ai caregiver.

La scoperta che apre nuove prospettive terapeutiche

Un contributo fondamentale alla comprensione della SAVI è arrivato da un recente studio coordinato dal dottor Gianmaria Liccardi, junior group leader presso l’Istituto di Biochimica I e affiliato al Centre for Molecular Medicine Cologne e al CECAD Cluster of Excellence for Aging Research. La ricerca, pubblicata su Nature nel 2025, ha rivelato un tassello chiave della patogenesi: la proteina STING, oltre ad attivare la via dell’interferone di tipo I, stimola in modo anomalo un’altra proteina, ZBP1, innescando un particolare tipo di morte cellulare programmata chiamata necroptosi.

Questa scoperta è cruciale perché dimostra come la morte cellulare incontrollata non sia una conseguenza accessoria, ma un meccanismo diretto che alimenta il danno tissutale e la vasculopatia tipica della malattia. In collaborazione con l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, i ricercatori hanno analizzato campioni di pazienti affetti da SAVI, trovando prove inequivocabili dell’attivazione patologica di questo processo.

Il ruolo della proteina STING

Il gene STING1 codifica per una proteina fondamentale nella risposta immunitaria innata, che funge da sensore intracellulare di DNA estraneo attivando la produzione di interferoni di tipo I.

In condizioni fisiologiche, questa via si attiva transitoriamente per contrastare infezioni virali e batteriche. Nella SAVI, invece, mutazioni gain-of-function determinano un’attivazione costitutiva della proteina STING, con conseguente produzione persistente di interferoni e citochine pro-infiammatorie.

Questo stato di infiammazione cronica, non più finalizzato alla difesa, provoca danno endoteliale, vasculopatia necrotizzante e progressivo coinvolgimento polmonare. In altri termini, un meccanismo immunitario nato per proteggere l’organismo si trasforma in un fattore patogeno autoreattivo.

Come si manifesta la malattia

La SAVI esordisce precocemente, in genere entro i primi mesi di vita, con manifestazioni cutanee caratteristiche: lesioni eritemato-violacee localizzate a dita, orecchie e naso, che tendono a peggiorare con l’esposizione al freddo. Queste lesioni possono evolvere in ulcerazioni croniche, necrosi tessutale e, nei casi più gravi, in amputazioni spontanee o chirurgiche degli arti acrali.

Accanto al coinvolgimento cutaneo, il polmone rappresenta l’organo bersaglio principale. L’infiammazione cronica della parete alveolare conduce progressivamente a malattia interstiziale polmonare (ILD), con ispessimento settale, riduzione della compliance e sviluppo di fibrosi. Il deterioramento della funzione respiratoria è la principale determinante della prognosi: nei casi non trattati, la progressione verso insufficienza respiratoria cronica può risultare fatale.

Non tutti i pazienti, tuttavia, seguono lo stesso decorso. La variabilità fenotipica è significativa: alcune mutazioni di STING1 determinano quadri clinici più lievi, con minore interessamento polmonare, mentre altre possono manifestarsi con sintomi atipici come alopecia precoce, artralgie, febbre persistente o calcinosi cutanea. Sono descritti anche casi intrafamiliari con espressività diversa a parità di mutazione, a conferma della complessità del meccanismo patogenetico.

Questa eterogeneità rende la diagnosi particolarmente sfidante: la sovrapposizione con vasculiti autoimmuni, immunodeficienze primitive e fibrosi polmonari infantili porta spesso a diagnosi tardive o errate. È per questo che il ricorso alla genetica molecolare, e in particolare al sequenziamento del gene STING1, è oggi considerato essenziale non solo per confermare il sospetto clinico, ma anche per stratificare i pazienti e orientare le scelte terapeutiche.

Il ritardo diagnostico cambia la prognosi

La rarità della SAVI, con poche decine di casi descritti a livello mondiale, contribuisce a renderla una patologia “invisibile”. I primi segni clinici vengono frequentemente interpretati come manifestazioni di vasculiti atipiche o di malattie polmonari rare, ritardando l’inquadramento corretto. La diagnosi differenziale è ampia e complessa: comprende immunodeficienze primitive, connettiviti infantili, patologie del surfattante e forme precoci di fibrosi polmonare.

In questo contesto, il sequenziamento genetico del gene STING1 rappresenta oggi lo strumento cardine per giungere a una diagnosi definitiva. Non si tratta solo di confermare un sospetto clinico, ma di fornire alle famiglie un nome per la malattia, una spiegazione biologica dei sintomi e, soprattutto, l’accesso a percorsi terapeutici e di ricerca mirati. Per quanto drammatica, una diagnosi tempestiva consente di ridurre l’errato utilizzo di terapie inefficaci e di avviare quanto prima strategie più appropriate.

Terapie e trattamento

Per anni il trattamento della SAVI si è basato su corticosteroidi e immunosoppressori convenzionali, nel tentativo di ridurre la risposta infiammatoria sistemica. Tuttavia, questi approcci hanno mostrato un’efficacia limitata e transitoria, senza riuscire a modificare in modo significativo il decorso della malattia né a prevenire le complicanze polmonari.

La vera svolta è arrivata con l’introduzione degli inibitori delle Janus chinasi (JAK-inibitori), già impiegati nel trattamento di altre malattie autoimmuni e autoinfiammatorie. Molecole come ruxolitinib, baricitinib e tofacitinib hanno dimostrato, in diversi casi clinici, la capacità di attenuare l’attivazione cronica della via dell’interferone di tipo I, riducendo i marker infiammatori e migliorando i sintomi cutanei e respiratori. Pur non rappresentando una terapia risolutiva, l’uso dei JAK-inibitori ha segnato un cambio di paradigma, aprendo a una gestione più mirata e, soprattutto, a un miglioramento concreto della qualità di vita dei pazienti.

Parallelamente, la ricerca più recente sta rivelando che la patogenesi della SAVI non è imputabile unicamente all’eccesso di interferoni. L’attivazione costitutiva di STING produce infatti un danno diretto all’endotelio vascolare, con alterazioni cellulari che contribuiscono alla vasculopatia necrotizzante e alla fibrosi polmonare. Questo dato sposta l’attenzione verso nuovi possibili target terapeutici, come inibitori selettivi di STING o molecole capaci di modulare la risposta endoteliale.

In prospettiva, la combinazione tra JAK-inibitori e terapie innovative mirate a bloccare direttamente la segnalazione di STING potrebbe rappresentare la strada più promettente per modificare la storia naturale della malattia. Per gli infermieri e i professionisti sanitari, conoscere questi sviluppi significa prepararsi a un futuro in cui l’assistenza ai pazienti con SAVI sarà sempre più personalizzata e multidisciplinare.

Buone pratiche infermieristiche

Gli infermieri che assistono un paziente con SAVI si trovano a gestire fragilità multiple:

Controllo clinico continuo: monitoraggio delle lesioni cutanee, dei parametri respiratori e della saturazione.
Protezione dal freddo: fondamentale per ridurre i danni cutanei vasculitici.
Educazione familiare: istruire i caregiver su come riconoscere segni precoci di peggioramento e mantenere un’igiene cutanea ottimale.
Approccio multidisciplinare: collaborazione con pneumologi, dermatologi, genetisti e psicologi.
Supporto emotivo: il peso della diagnosi per i genitori è enorme; l’infermiere può diventare punto di riferimento umano oltre che clinico.

La storia della SAVI dimostra quanto la ricerca genetica possa cambiare le sorti di una malattia: da enigma clinico a patologia con una causa chiara e potenziali terapie mirate. Per gli infermieri, conoscere questa condizione significa saper riconoscere campanelli d’allarme, prendersi cura delle complicanze quotidiane e accompagnare le famiglie in un percorso difficile ma meno solitario.

Bibliografia

Wang, Y., et al. (2021). STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI): familial case series and literature review. Annals of Translational Medicine.
Cao, Y., et al. (2019). The challenge of diagnosing SAVI: case studies. Pediatric Allergy, Immunology, and Pulmonology.
Drougkas, K. (2023). STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI). MDPI Clinical Immunology.
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Kelepouras, K., Saggau, J., Bonasera, D., Kiefer, C., Rakhsh-Khorshid, H., & Liccardi, G. (2025). STING induces ZBP1‑mediated necroptosis independently of TNFR1 and FADD. Nature.