Perché l’APS è una malattia trombo-infiammatoria
Trombosi venose e arteriose, stroke, complicanze della gravidanza e coinvolgimento microvascolare: la sindrome antifosfolipidi è una malattia autoimmune complessa
L’espressione “anticorpi antifosfolipidi” potrebbe far pensare ad autoanticorpi diretti esclusivamente contro i fosfolipidi. In realtà, molti degli anticorpi maggiormente coinvolti riconoscono proteine plasmatiche che interagiscono con superfici fosfolipidiche, prima fra tutte la beta-2 glicoproteina I, β2GPI.
L’interazione tra anticorpi, β2GPI e cellule bersaglio può favorire l’attivazione dell’endotelio, delle piastrine, dei monociti, dei neutrofili, del complemento e delle vie della coagulazione. Ne deriva un ambiente nel quale infiammazione e trombosi si sostengono reciprocamente. Per questo l’APS viene oggi descritta come una malattia autoimmune trombo-infiammatoria, piuttosto che come una semplice trombofilia acquisita.[2,3]
La presenza degli anticorpi, tuttavia, non determina automaticamente la comparsa di una trombosi. Esistono persone con positività persistente che non sviluppano manifestazioni cliniche. Il rischio dipende dal tipo e dal titolo degli anticorpi, dalla combinazione delle positività e dalla presenza di ulteriori fattori predisponenti, come immobilizzazione, chirurgia, gravidanza, puerperio, esposizione agli estrogeni, fumo e fattori di rischio cardiovascolare.
APS ostetrica
L’APS ostetrica può associarsi a perdite gestazionali ricorrenti, morte fetale, parto prematuro legato a grave preeclampsia o insufficienza placentare e restrizione della crescita fetale.
La fisiopatologia non sembra dipendere esclusivamente dalla formazione di trombi nella placenta. Gli anticorpi antifosfolipidi possono interferire con l’impianto e con la funzione del trofoblasto, alterare la placentazione e promuovere l’attivazione del complemento e dell’infiammazione locale. Il danno ostetrico non è quindi necessariamente riconducibile a un’occlusione vascolare dimostrabile.[2,3]
APS trombotica e APS ostetrica rappresentano fenotipi differenti, ma possono sovrapporsi. Una persona con una precedente APS ostetrica può sviluppare successivamente una trombosi; allo stesso modo, chi ha già avuto un evento trombotico necessita di una gestione specifica durante la gravidanza e il puerperio.
Il problema della standardizzazione di laboratorio
Uno dei principali limiti nella valutazione dell’APS riguarda la variabilità tra laboratori, piattaforme, reagenti, curve di calibrazione e sistemi di refertazione. Un risultato ottenuto con una metodica per anticardiolipina o anti-β2GPI non è necessariamente sovrapponibile a quello prodotto da un’altra.
I criteri ACR/EULAR hanno definito, per le metodiche ELISA, una positività moderata compresa tra 40 e 79 unità e una positività alta pari o superiore a 80 unità. La trasferibilità di soglie fisse a piattaforme analitiche differenti rimane però oggetto di discussione.[4,5]
Ancora più delicata è la ricerca del lupus anticoagulant. Eparine, antagonisti della vitamina K e anticoagulanti orali diretti possono interferire con i test, determinando risultati falsamente positivi o falsamente negativi. Il risultato deve quindi essere interpretato considerando il trattamento in corso, il momento del prelievo e le caratteristiche della metodica utilizzata.[5]
La terapia anticoagulante non deve essere sospesa autonomamente per eseguire gli esami. Eventuali modifiche terapeutiche e le modalità del prelievo devono essere definite dall’équipe curante insieme al laboratorio specialistico, valutando il rischio trombotico individuale.
Nuovi biomarcatori
Gli anticorpi non inclusi nei criteri e le nuove firme molecolari potrebbero migliorare in futuro la stratificazione del rischio. Al momento, tuttavia, non sostituiscono lupus anticoagulant, anticardiolipina e anti-β2GPI IgG e IgM. La guidance ISTH non raccomanda gli anticorpi anti-fosfatidilserina/protrombina o anti-dominio I come test diagnostici di prima linea, pur riconoscendo un possibile impiego in situazioni selezionate.[5]
| Biomarcatore | Risultati principali | Limiti e utilizzo attuale |
| Anti-fosfatidilserina/protrombina, aPS/PT | Associati in diversi studi a trombosi e complicanze ostetriche | Metodi e soglie non sufficientemente armonizzati; non sostituiscono il lupus anticoagulant |
| Anti-β2GPI dominio I | Elevata specificità in alcune popolazioni e possibile associazione con il rischio trombotico | Sensibilità moderata; non utilizzabili come test autonomo |
| Anti-β2GPI IgA | Possibile associazione con alcuni fenotipi vascolari | Evidenze eterogenee e utilità clinica non ancora definita |
| Firme proteomiche e trascrittomiche | Identificazione di vie trombo-infiammatorie e possibili endotipi | Studi esplorativi; assenza di test validati per la routine |
| Marker del complemento e dell’attivazione neutrofila | Rafforzano il modello trombo-infiammatorio della malattia | Ruolo prevalentemente patogenetico e di ricerca |
Anticorpi anti-dominio I della β2GPI
Una revisione sistematica con metanalisi pubblicata nel 2025 ha incluso 18 studi, per complessive 2.060 persone con APS e 3.013 controlli. Gli anticorpi anti-β2GPI dominio I hanno mostrato una sensibilità aggregata del 52% e una specificità del 95%.[7]
L’elevata specificità suggerisce che la positività possa rafforzare il sospetto clinico in contesti selezionati. La sensibilità del 52%, però, indica che quasi la metà delle persone con APS potrebbe risultare negativa. Inoltre, la capacità del test di distinguere l’APS dalle persone portatrici di anticorpi antifosfolipidi ma prive di manifestazioni cliniche era sensibilmente inferiore.[7]
Nei cinque studi prospettici inclusi nella metanalisi, la positività anti-dominio I era associata a un aumento del rischio trombotico, con un rischio relativo aggregato di 1,75. Il risultato è promettente per la stratificazione prognostica, ma non dimostra che il test possa confermare o escludere autonomamente la sindrome.[7]
aPS/PT e anti-β2GPI IgA
Uno studio osservazionale trasversale pubblicato nel 2025 ha valutato 838 persone con manifestazioni cliniche comprese nello spettro dell’APS: 715 con eventi vascolari e 130 con morbilità ostetrica. Gli anticorpi aPS/PT e gli anti-β2GPI IgA sono risultati associati alle manifestazioni trombotiche; gli aPS/PT e alcuni anticorpi IgM hanno mostrato associazioni anche con le complicanze ostetriche.[8]
I risultati devono essere interpretati con cautela. Lo studio era monocentrico e gli anticorpi erano stati misurati una sola volta, senza possibilità di verificarne la persistenza dopo 12 settimane. Inoltre, un’associazione statistica non equivale alla dimostrazione di utilità diagnostica o prognostica nel singolo caso.[8]
Gli aPS/PT possono offrire informazioni aggiuntive in situazioni selezionate, soprattutto quando la valutazione del lupus anticoagulant è incerta o interferita dalla terapia. Non possono però essere considerati un sostituto del lupus anticoagulant, poiché la concordanza tra i test è soltanto parziale.[5,8]
Dalla proteomica agli endotipi dell’APS
La ricerca sta cercando di superare una classificazione basata soltanto sul tipo di evento clinico e sulla positività anticorpale, per individuare gruppi di persone caratterizzati da meccanismi biologici differenti.
Uno studio del registro internazionale APS ACTION ha analizzato 6.398 proteine plasmatiche in 40 persone persistentemente positive agli anticorpi antifosfolipidi, suddivise tra portatori senza APS clinica, APS trombotica, ostetrica e microvascolare, confrontandole con dieci controlli sani. I risultati sono stati successivamente verificati in una coorte aggiuntiva di 34 persone.[9]
L’analisi ha evidenziato firme associate all’attivazione della coagulazione, del complemento, dei neutrofili e dell’immunità innata e adattativa. L’intensità di alcuni segnali aumentava passando dalla sola positività anticorpale alle forme trombotiche e microvascolari. Lo studio descrive però una coorte esplorativa di dimensioni limitate e non identifica biomarcatori già utilizzabili nella pratica clinica.[9] Nel 2026 è stata pubblicata una correzione formale dell’articolo.
Un secondo studio ha esaminato il trascrittoma del sangue intero di 174 persone positive agli anticorpi antifosfolipidi, individuando quattro cluster o endotipi molecolari. I gruppi differivano per l’attivazione di vie immunitarie e infiammatorie, comprese quelle legate alla formazione delle trappole extracellulari dei neutrofili e all’interleuchina 6.[10]
Il risultato rappresenta un passo verso una medicina più personalizzata, ma non consente ancora di utilizzare questi endotipi per formulare la diagnosi, predire con certezza un evento o scegliere una terapia. Servono validazioni esterne, studi longitudinali e strumenti di analisi più semplici e riproducibili.[10]
Terapia dell’APS
Nell’APS trombotica, l’obiettivo principale resta prevenire le recidive. Gli antagonisti della vitamina K, come il warfarin, continuano a rappresentare il trattamento di riferimento in molti scenari, soprattutto nelle persone con precedenti eventi arteriosi o profili anticorpali ad alto rischio.[1,11]
Gli anticoagulanti orali diretti non possono essere considerati automaticamente equivalenti al warfarin. Le maggiori criticità riguardano le persone con tripla positività, precedente trombosi arteriosa o stroke e altri profili ad alto rischio. In questi casi, le linee guida raccomandano generalmente di non iniziare un anticoagulante orale diretto e di privilegiare un antagonista della vitamina K.[1]
Nei quadri esclusivamente venosi e non caratterizzati da tripla positività, le evidenze sono meno definitive. La scelta deve essere individualizzata considerando storia clinica, rischio di recidiva, rischio emorragico, stabilità dell’INR, aderenza terapeutica e preferenze della persona assistita.
Trattamento dell’APS ostetrica
Nelle persone con precedente APS ostetrica e senza una storia di trombosi, la strategia tradizionale prevede generalmente acido acetilsalicilico a basso dosaggio associato a eparina a dosaggio profilattico durante la gravidanza, modulando il trattamento sulla base del profilo clinico e ostetrico.[11]
In presenza di precedenti eventi trombotici, il livello di anticoagulazione richiesto è differente e deve essere definito dall’équipe specialistica. Nelle complicanze ricorrenti nonostante la terapia convenzionale, le raccomandazioni EULAR contemplano in casi selezionati l’aumento della dose di eparina o l’aggiunta di idrossiclorochina. Il livello delle evidenze non è tuttavia uniforme e non consente di adottare una strategia identica per tutte le persone.[11]
Certolizumab
Lo studio IMPACT, pubblicato nel 2025, ha valutato il certolizumab pegol, un farmaco anti-TNF, in gravidanze ad alto rischio caratterizzate da APS e positività persistente al lupus anticoagulant.[12]
Si trattava di uno studio prospettico multicentrico di fase 2, in aperto e a braccio singolo. Il certolizumab è stato somministrato tra l’ottava e la ventottesima settimana di gestazione, in aggiunta alla terapia standard con eparina a basso peso molecolare e acido acetilsalicilico a basso dosaggio.
Sono state arruolate 51 partecipanti. L’esito ostetrico avverso primario si è verificato in nove casi, pari al 17,6%. Escludendo sei perdite avvenute prima della decima settimana o attribuite ad anomalie genetiche, l’esito si è verificato in 9 delle 45 gravidanze valutabili, pari al 20%, rispetto al 40% previsto sulla base del confronto storico utilizzato dagli autori. La sopravvivenza neonatale alla dimissione è stata del 93%.[12]
Il risultato è clinicamente interessante, ma presenta limiti rilevanti: mancavano la randomizzazione, il placebo e un gruppo di controllo contemporaneo. Il confronto con una coorte storica non permette di escludere differenze nella selezione delle partecipanti, nell’assistenza o nella gestione ostetrica.
Lo studio sostiene quindi la necessità di trial controllati, ma non giustifica l’impiego routinario del certolizumab nell’APS ostetrica.[12]
Terapie immunologiche
L’anticoagulazione interviene sulla conseguenza trombotica della malattia, ma non elimina gli autoanticorpi né corregge direttamente il processo immunitario. Per questo la ricerca sta valutando strategie rivolte ai linfociti B, alle plasmacellule produttrici di anticorpi, al recettore Fc neonatale, al complemento e alle vie di attivazione neutrofila ed endoteliale.[3]
Alcune di queste terapie sono state utilizzate in casi eccezionali o in forme refrattarie; altre rimangono in fase preclinica o sono studiate prevalentemente in differenti malattie autoimmuni. Sono inoltre oggetto di interesse approcci capaci di neutralizzare selettivamente gli anticorpi patogeni e, in prospettiva, terapie cellulari dirette contro le cellule produttrici di autoanticorpi.[3]
Non esiste attualmente una terapia immunologica approvata capace di sostituire l’anticoagulazione nell’APS trombotica. La prospettiva è individuare fenotipi o endotipi nei quali un trattamento immunomodulante possa essere aggiunto in modo mirato, evitando di estenderlo indiscriminatamente a tutte le persone con APS.
Il ruolo infermieristico nella presa in carico
L’APS richiede spesso il coordinamento tra medicina interna, ematologia, reumatologia, neurologia, nefrologia, cardiologia e ostetricia. L’assistenza infermieristica è centrale nella sicurezza della terapia anticoagulante, nella continuità tra ospedale e territorio e nel riconoscimento precoce delle complicanze.
Nelle persone trattate con antagonisti della vitamina K, il monitoraggio comprende l’aderenza terapeutica, i controlli dell’INR, le interazioni farmacologiche, le variazioni rilevanti dell’alimentazione e la comparsa di segni di sanguinamento. In presenza di eparina a basso peso molecolare, l’educazione riguarda la corretta somministrazione sottocutanea, la rotazione delle sedi e il riconoscimento di ematomi o reazioni locali.
È essenziale che la persona assistita sappia riconoscere i principali segnali di allarme:
- edema e dolore monolaterale di un arto, dispnea improvvisa, dolore toracico, emottisi o sincope
- deficit neurologici focali, difficoltà nel linguaggio, alterazione improvvisa dello stato di coscienza o cefalea acuta atipica
- dolore addominale intenso, segni di compromissione acuta d’organo o, durante la gravidanza, ipertensione, disturbi visivi, dolore epigastrico e riduzione dei movimenti fetali riferiti
Particolarmente delicati sono i cambi di trattamento, la programmazione di interventi o procedure invasive, la dimissione e il passaggio tra servizi. La sospensione, la sostituzione e la ripresa dell’anticoagulante devono essere chiaramente documentate e condivise tra le professioniste e i professionisti coinvolti. La terapia non deve essere modificata autonomamente, neppure in previsione di esami ematici o procedure apparentemente minori.[1]
Cosa cambia oggi e cosa resta ancora ricerca
Le acquisizioni più recenti non hanno ancora modificato in modo sostanziale la diagnosi o il trattamento della sindrome antifosfolipidi, ma hanno reso evidente quanto l’APS non possa essere interpretata come una condizione uniforme, definita soltanto dalla presenza di un anticorpo e da un evento trombotico.
La diagnosi resta clinico-laboratoristica e richiede l’integrazione tra manifestazioni compatibili, persistenza degli anticorpi e valutazione delle possibili cause alternative. I criteri ACR/EULAR del 2023 rappresentano uno strumento importante per rendere più omogenee le popolazioni incluse negli studi, ma non devono sostituire il giudizio clinico nella valutazione della singola persona.
Sul piano laboratoristico, la variabilità tra metodiche e l’interferenza delle terapie anticoagulanti continuano a rappresentare una criticità. Gli anticorpi non inclusi nei criteri attuali, così come le firme proteomiche e trascrittomiche, stanno contribuendo a descrivere meglio la complessità biologica della malattia e a identificare possibili sottogruppi di rischio. Il loro utilizzo resta però prevalentemente confinato alla ricerca e non consente, da solo, di confermare una diagnosi o orientare una terapia.
Anche sul versante terapeutico il cambiamento è ancora incompleto. L’anticoagulazione rimane il cardine della prevenzione delle recidive nell’APS trombotica, mentre i trattamenti immunomodulanti e le strategie rivolte al complemento, alle plasmacellule o ad altre vie dell’infiammazione sono ancora sperimentali o riservati a condizioni selezionate.
La prospettiva più concreta è quindi quella di una medicina di precisione, capace di integrare fenotipo clinico, profilo anticorpale, fattori di rischio e meccanismi biologici predominanti. Non sarà probabilmente un singolo nuovo biomarcatore a cambiare la gestione dell’APS, ma la possibilità di combinare più informazioni per riconoscere chi presenta il rischio maggiore e chi potrebbe beneficiare, in futuro, di trattamenti più mirati.