Il
Levosimendan (conosciuto con il nome commerciale di
SIMDAX® ), è un nuovo inotropo di recente introduzione nella pratica clinica, proposto per il trattamento dell'insufficienza cardiaca in fase di scompenso acuto.
Il farmaco ha un duplice meccanismo d'azione: sensibilizza la troponina C (subunità proteica in grado di legarsi agli ioni calcio attivando così una contrazione muscolare) e induce vasodilatazione mediante l’apertura dei canali del potassio.
Classificazione di insufficienza cardiaca Molecola Simdax
L'insufficienza cardiaca acuta rappresenta un problema di difficile gestione, con importante rischio di mortalità per i pazienti sia durante il periodo di ospedalizzazione, sia successivamente, in quanto il numero e la gravità degli eventi che si susseguono alla dimissione peggiorano notevolmente la prognosi.
L'insufficienza cardiaca è la sindrome fisiopatologica cardiaca più frequente: secondo le più recenti linee guida della ESC (European Socity of Cardiology), nei Paesi industrializzati interessa l'1-2 % della popolazione, con una prevalenza che supera il 10% negli ultra-settantenni. Tale patologia può essere definita come un'alterazione fisiopatologica della struttura e/o della funzione cardiaca, in cui il cuore risulta incapace di apportare una quantità adeguata di sangue per le richieste metaboliche dei tessuti o non è in grado di svolgere tale funzione a scapito così di un aumento delle pressioni ventricolari di riempimento.
L'insufficienza cardiaca viene classificata in base ad un valore - la frazione di eiezione (EF ) - che rappresenta il rapporto tra il sangue espulso dal ventricolo durante la fase di sistole (contrazione) e il volume telediastolico (volume di sangue presente nei ventricoli alla fine della diastole).
In base alla frazione di eiezione si riconoscono due categorie di HF:
Insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione Insufficienza cardiaca con preservata funzione di eiezione, in presenza di un'alterazione strutturale d'organo Altro criterio di classificazione dell'insufficienza cardiaca è relativo alla presentazione clinica:
Insufficienza cardiaca acuta : determinata da eventi che compromettono il compenso emodinamico in un paziente con insufficienza cronica, solitamente si presenta con un peggioramento del quadro clinico (edema polmonare acuto ); raramente può rappresentare l'esordio dell'insufficienza fino a quel momento silenteInsufficienza cardiaca cronica : si assiste ad una progressiva e costante riduzione della funzionalità miocardica e sovente si manifesta con lo scompenso cardiaco congestizioCause di insufficienza cardiaca Le cause dell'insufficienza cardiaca sono molteplici e spesso tra loro correlate e sovrapposte; le condizioni epidemiologicamente più rappresentate sono:
Sintomatologia e presentazione clinica La sintomatologia dello scompenso cardiaco congestizio deriva da alterazioni fisiopatologiche cardiache e dai meccanismi di compenso che si instaurano in risposta a queste.
Sintomi Dispnea, generalmente e nelle fasi iniziali solo da sforzo Ortopnea, impossibilità da parte del paziente di riposare in decubito supino (il numero di cuscini utilizzati dal paziente per riposare rappresenta un indice utilizzato per stimare la gravità della situazione) Dispnea parossistica notturna, che si manifesta generalmente con tosse o wheezing dopo 1-3 ore che il paziente si è coricato Edema in zona perimalleolare, a causa della congestione venosa, si verifica fuoriuscita di trasudato dai capillari nelle zone declivi Ridotta tolleranza allo sforzo Segni tipici Aumento della pressione giugulare: le giugulari risultano visibili anche quando il paziente ha il tronco inclinato a 45 ° Ritmo da galappo: tono patologico che si riscontra nella fase di rapido riempimento ventricolare, provocato da una ridotta compliance ventricolare Reflusso epato-giugulare: la compressione in ipocondrio destro provoca un visibile innalzamento delle giugulari Trattamento dell'insufficienza cardiaca L'obiettivo cardine nel trattamento dello scompenso cardiaco è rappresentato dalla riduzione del tasso di ospedalizzazione e dall'incremento della sopravvivenza dei pazienti, oltre al miglioramento della qualità di vita degli stessi.
Nell'insufficienza cardiaca si utilizzano due approcci fondamentali :
Presidi farmacologici Device non chirurgici I presidi farmacologici hanno come mission il contrastare i meccanismi di compenso neuro-umorali bloccando il circolo vizioso. Tre classi di farmaci sono utilizzate a tale scopo:
Ace-inibitori : comportano minor ritenzione idrosalina intervenendo sul sistema renina-angiotensina-aldosterone)Beta-bloccanti : riducono l'effetto simpatico sul cuore, dando un effetto cronotropo, ionotropo, dromotropo negativoInibitori dell'aldosterone La terapia diuretica svolge un importante ruolo nell'alleviare la sintomatologia congestizia periferica e polmonare.
I presidi non farmacologici sono rappresentati dai device impiantabili quali ICD (defibrillatore impiantabile ) per ridurre il rischio di morte improvvisa aritmica e la CRT (terapia di resincronizzazione cardiaca) al fine di rimodulare la contrazione cardiaca in maniera uniforme e sincronizzata.
Presentazione clinica La presentazione clinica dell'insufficienza cardiaca acuta si va a delineare quando si manifestano de novo, oppure si aggravano notevolmente i segni e i sintomi descritti in precedenza. I quadri clinici sono essenzialmente tre:
Edema polmonare acuto Shock cardiogeno Flash Pulmunary Edema Le terapie utilizzate per far fronte a questi quadri clinici pericolosi e gravi sono:
Inotropi : farmaci che aumentano la contrattilità miocardicaOssigeno : se presenta una SpO2 < 90%Oppiacei : per la riduzione dello stato d'ansia e di agitazione psicomotoriaDiuretici : per alleviare la congestioneVasodilatatori : per ridurre il precarico specie in pazienti ipertesiVasocostrittori : essenzialmente noradrenalina e adrenalina , che aumentano le resistenze periferiche andando a redistribuire il flusso agli organi vitali (cuore, cervello e reni)Dopamina : con effetto dose dipendente su reni, effetto vasocostrittore periferico e con effetto beta-stimolanteDobutamina : che presenta gli stessi effetti della dopamina, ma induce in minor misura tachicardia e aritmieUso di Levosimendan nella riacutizzazione di scompenso cardiaco Il Levosimendan (conosciuto con il nome commerciale di SIMDAX® ), è un nuovo inotropo di recente introduzione nella pratica clinica, proposto per il trattamento dell'insufficienza cardiaca in fase di scompenso acuto.
Il farmaco ha un duplice meccanismo d'azione: sensibilizza la troponina C (subunità proteica in grado di legarsi agli ioni calcio attivando così una contrazione muscolare); la sensibilizzazione si riduce o si annulla al ridursi dei livelli degli ioni calcio durante la fase diastolica, consentendo un normale rilasciamento fisiologico.
Altro meccanismo d'azione del farmaco è rappresentato dall'apertura dei canali del potassio , inducendo così vasodilatazione. Il Levosimendan , essendo un sensibilizzante del calcio (non un mobilizzatore del calcio), non aumenta il consumo di ossigeno del miocardio e previene l'apoptosi (processo di morte cellulare) e il rimodellamento del miocardio.
Gli effetti clinici del farmaco intervengono sui seguenti aspetti:
Emodinamica: con aumento della gittata sistolica e della frequenza cardiaca, diminuzione della pressione sistemica Effetti sulla pressione arteriosa : riduce la pressione arteriosa, motivo per il quale nei pazienti ipotesi necessita di particolare cautela Miglioramento dei sintomi: esercita un effetto importante nella riduzione della dispnea, miglioramento che secondo uno studio è evidente già dopo 6 ore dall'infusione del farmaco Peptidi Natriuretici: l'infusione di 24 ore determina una riduzione della congestione del paziente, provocando un significativo decremento dei livelli dei peptidi Natriuretici cardiaci (pro-BNP, BNP, ANP) Funzione renale: il farmaco ha dimostrato di migliorare la funzione renale, aumentando il filtrato glomerulare stimato (eGFR) per più di 15 giorni dopo il trattamento. Il trattamento con Levosimendan risulta però ancora controindicato nei pazienti affetti da insufficienza renale severa per mancanza di studi, anche se uno studio recente ha dimostrato che la sola riduzione del dosaggio permette di poterlo utilizzare in sicurezza. Particolare attenzione deve essere riservata ai pazienti con insufficienza epatica , in quanto può condurre ad un’esposizione più prolungata ai metaboliti attivi, provocando un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato Ospedalizzazione e mortalità: evidenziata in termini di vantaggio di sopravvivenza nei pazienti trattati con Levosimendan rispetto a coloro che erano stati sottoposti a terapia con dobutamina. Studi hanno analizzato anche il tasso di riospedalizzazione post trattamento, presentando un minor tasso di pazienti riammessi nuovamente in ospedale Effetti indesiderati del Levosimendan Gli effetti indesiderati del Levosimendan sono dose-dipendenti e correlati alle proprietà vasodilatatorie del farmaco; quelli più frequentemente osservati nel corso degli studi clinici sono stati cefalea , ipotensione e nausea; inoltre sono stati dimostrati eventi di fibrillazione atriale e ipokaliemia.
Il farmaco non provoca un accumulo di calcio intracellulare e può avere una minore propensione a causare aritmie rispetto ad altri inotropi.
Dosaggio e modalità di somministrazione Il farmaco è disponibile in due preparazioni, un flaconcino da 5 ml che contiene 12,5 mg di Levosimendan e un flaconcino da 10 ml che contiene 25 mg. Il trattamento può essere iniziato con una infusione in bolo di 12-24 mcg/Kg, somministrati in circa 10 minuti, seguiti da un'infusione continua di 0,1 mcg/Kg/min; infusione che può essere modulata sino a 0,05 mcg/Kg/min.
L’infusione può essere somministrata sia per via periferica che per via centrale. Il farmaco dovrà essere diluito in 50 ml di Soluzione Glucosta al 5% e somministrata mediante pompa siringa . La durata dell'infusione nei pazienti in fase di instabilità acuta è di 24 ore ed è somministrabile solo in regime di ricovero. Durante il trattamento il paziente dovrà essere monitorato attentamente (ECG, PA, FC e risposta urinaria). Il monitoraggio dovrà essere prolungato per almeno tre giorni dopo la fine del trattamento.Attualmente l'esperienza di somministrazione concomitante con altri agenti inotropi è limitata. Gli effetti emodinamici del farmaco durano generalmente per 7-10 giorni; ciò è dovuto alla presenza di metaboliti attivi che raggiungono la massima concentrazione plasmatica nelle 48 ore successive al termine del trattamento.
Durante il trattamento vanno monitorati i livelli degli elettroliti plasmatici, in particolare la potassemia, poiché il farmaco può causare ipokaliemia. Il trattamento di 24 ore ha un costo medio 75 volte superiore a quello della dobutamina (1.532,00 euro contro i 20 euro), ma riduce sostanzialmente gli effetti indesiderati degli inotropi classici.
Bibliografia Medicina interna sistemica, Rugarli C., Masson V edizione Harrison, Principi di Medicina interna, Longo D.L. ed altri autori, casa editrice Ambrosiana, 2012 Nieminem MS et al. Hemodinamyc end neurohumoral effects of continuos infusion of Levosimendan in patient whit congestive heart failure. J Am Coll Cardiol, 2000 Simdax Abbott. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, 2003 Farmacologia clinica del Levosimendan. Giornale Italiano di Cardiologia, E.Grossini, 2008 Effects of Levosimendan on mortality and hospitalization, Landoni G., 2012